: 13.05.2024
Установлен механизм подавления иммунитета глиобластомой – смертельной опухолью мозга
Глиобластома – злокачественная опухоль мозга – убивает человека всего за несколько месяцев. Одна из причин ее агрессивности в том, что опухоль создает микроокружение, помогающее уклоняться от атак противоракового иммунитета. Ученые обнаружили молекулярный механизм подавления глиобластомой иммунной системы и выяснили, как можно повысить эффективность противораковой иммунотерапии
Глиобластома образуется из вспомогательных глиальных клеток мозга, обеспечивающих функционирование собственно нервных клеток – нейронов. Эти опухоли составляют чуть более половины всех злокачественных новообразований головного мозга, и только четверть таких больных живут больше года после постановки диагноза.
Лечение глиобластомы затруднено в силу ряда причин. Химиотерапия малоэффективна, так как доступу лекарств в мозг препятствует полупроницаемый гематоэнцефалический барьер, защищающий этот орган от внешних воздействий и обеспечивающий постоянную и оптимальную по химическому составу среду.
Не стала выходом из положения и иммунотерапия рака, при которой используются клеточные вакцины, созданные для конкретного больного. Дело в том, что в этом случае глиобластома формирует вокруг себя благоприятное клеточное микроокружение, мешающее работе иммунной системы.
Активную роль в этой иммуносупрессии играют макрофаги. Долгое время такие иммунные клетки рассматривали лишь как защитников организма от патогенов. Позже выяснилось, что их функции намного разнообразнее. В частности, оказалось, что макрофаги участвуют в контроле артериального давления, регуляции обмена липидов, работе репродуктивной системы, процессах регенерации. Эти клетки очень пластичны и могут иметь различные функциональные «облики» (фенотипы), в том числе альтернативные, к примеру про- или противовоспалительный. Смена таких фенотипов определяет функциональное разнообразие макрофагов.
В центральной нервной системе макрофаги представлены двумя типами: клетками уже упомянутой микроглии и макрофагами моноцитарного происхождения. Первые заселяют головной мозг еще в эмбриональный период, а вторые формируются из моноцитов, образующихся в костном мозге, которые циркулируют в кровотоке и попадают в ткани мозга. Известно, что эти макрофаги моноцитарного происхождения могут блокировать активность иммунных Т-клеток, способных разрушить клетки опухоли. И теперь ученым из США и Италии с помощью мышиных моделей глиобластомы удалось подробно изучить этот механизм и оценить роль в нем самой опухоли.
Оказалось, что по мере прогрессирования опухоли в ее клеточном микроокружении начинают доминировать моноцитарные макрофаги, численность которых становится больше количества клеток микроглии. При этом у животных с заведомо сниженным числом таких макрофагов глиобластомы были менее агрессивны – это подтвердило предположение, что рост популяции макрофагов связан с уклонением опухоли от иммунного ответа.
Изучив генетические данные и метаболические паттерны «опасных» макрофагов, ученые выяснили, что иммуносупрессивная активность этих клеток обусловлена нарушением метаболизма глюкозы. При этом сам молекулярный механизм подавления иммунитета оказался очень непростым.
Дело в том, что под действием веществ, вырабатываемых опухолью, в макрофагах развивается так называемый стресс эндоплазматического ретикулума, что выражается в накоплении «неправильно сложенных» молекул при синтезе белка. В ответ на это в клетках активируется система, одним из участников которой является фермент PERK. Этот фермент, в свою очередь, повышает активность гена переносчика глюкозы GLUT1, регулирующего процесс лактилирования (присоединения молочной кислоты) гистонов.
Лактата, побочного продукта анаэробного расщепления глюкозы, в макрофагах образуется много. Что до гистонов, то это очень важные белки, участвующие в упаковке ДНК в клеточном ядре, которая влияет на уровни активности генов. Лактилирование гистонов приводит к тому, что макрофаги начинают усиленно синтезировать противовоспалительный интерлейкин-10. Именно он и подавляет активность тех самых Т-клеток, которые должны разрушать раковые клетки…
Когда ученые целенаправленно ослабили действие PERK, лактилирование гистонов нарушилось и иммуносупрессия снизилась. А в сочетании с иммунотерапией удалось остановить и прогрессирование опухоли. Судя по результатам, воздействие на те или иные звенья этой патологической цепочки может стать новой стратегией борьбы с глиобластомой.
Публикации по теме:
Макрофаг многоликий и вездесущий
Иммунотерапия рака, или как обучить иммунитет команде «фас!»
Рибосома – мини-фабрика по производству белков
«Точная» онкология против «слабых мест» опухоли
Фото: https://wellcomecollection.org
: 13.05.2024 
